神药格列卫，还需要了解的几个问题

原创： 徐杨  姑苏医声 

    最近《我不是药神》热映，影片的原型罹患慢粒（CML，现已改称慢性髓性白血病）长期在我们医院看病，他2002年确诊，迄今已经16年，前些年因为官司声名远扬，现在更因为电影被大众熟知。影片并没有去看，但是看朋友圈评论其实就很有意思，公众对高药价掀起一轮轮的口诛笔伐，电影里假定的大反派其实也很委屈。作为血液科医生，我并不对电影本身发表任何意见，只试图简单介绍下格列卫（甲磺酸伊马替尼）治疗慢粒的几个问题。

1. 格列卫时代，慢粒患者的生存

     关于慢粒，铺天盖地的电影评论已经进行了一场深刻的科普。慢粒的发病率国外报道为每10万人约1-2人，中国上世纪80年代普查每10万人不到1人。慢粒的发病年龄偏大，男性比例多一些，我们单位（江苏省血液研究所）1989-2015年诊断的3450例慢粒患者数据表明中位年龄在42（2-86）岁，男性与女性比例为1.67:1，与国内外报道相仿。

大部分患者因为体检发现白细胞增高或者脾脏肿大就诊，其特征是9号和22号染色体易位（变短的22号染色体又称Ph染色体）产生BCR/ABL融合基因，该融合基因形成的蛋白具有异常激活的酪氨酸蛋白活性，格列卫为代表这一类药物能够靶向抑制BCR/ABL蛋白（主要ABL激酶）酪氨酸激酶活性，从而抑制异常增生的白细胞，因此这一类药物被称为酪氨酸激酶抑制剂(TKI药物)。

格列卫时代，慢粒的患者生存接近正常人群，我们慢粒数据库里最长随访患者是27年，目前仍然存活。国外一项纳入 2001-2012年1551例新诊断的慢性期慢粒患者研究，这些患者均给予格列卫单药或联合治疗，中位随访9.5年，可以发现慢粒慢性期10年总生存率为82%，相对生存率（一般人群进行配对后调整的生存率）是92%，这个生存数据已经非常接近普通人的生存。

因此，慢粒患者（慢性期）接受格列卫（伊马替尼）长期治疗生存获益与普通人群接近，这使得慢粒成为可管理可控制的慢性疾病。需要指出的是，慢粒加速期和急变期患者的预后要差很多，大多数患者需要进行造血干细胞移植，并不在本文讨论之列。

2. 格列卫治疗，有没有其他选择？

    电影里描述的是2002年，格列卫在中国刚刚上市，定价较为昂贵，正如很多公众号科普的一样，格列卫研发投入了很多的人力和财力，是转化研究的范例，高昂的药价对应的是马拉松样研发过程。印象中，早期进入中国时，诺华公司推出了吃3-6个月送终身免费药物的活动，包括我们中心在内全国很多第一批吃螃蟹的患者参加这个活动，很多人现在都存活。大约在2007年前后，诺华公司联合中华慈善总会开展买3个月送9个月等活动，但还是因为较贵的药价限制了格列卫的使用。如电影描述的那样，很多患者开始购买印度版仿制药，还有南美版仿制药物，临床上看如果是来历明确的仿制药，疗效还是有的，就是心理因素和其他副作用稍多一些，当然买到来路不明的假药也很多见，这也给临床医生提出了新的挑战，明明知道患者吃的是国家定义的“假药”，你要不要指导患者的治疗？实际操作中，几乎所有的医生并没有拒绝这部分患者的治疗和随访。

幸运的是，随着2013该药专利保护期结束，中国的药企开始仿制，仿制药物经过前期临床研究，一些疗效指标与原版药物类似，并经中国食品药品监督局批准上市。2017年，格列卫被纳入了医保目录，患者的医疗费用进一步降低，目前国内的仿制药物也都纳入了医保。可能各地区医保政策不同，进口药物报销后个人付费1500/月左右，国产药物报销后花费500-800元/月，对于慢粒患者来说，负担得到了显著下降。

    此外，2006年达沙替尼（二代TKI）和2009年尼洛替尼（二代TKI）也得到美国FDA批准，因为二代TKI具备更加完善的分子结构，并可以使更多患者更早获得更深的分子学反应，能有效延缓疾病进展，目前国内外各大指南也都作为一线治疗推荐。如达希纳，除医保报销外，也和中华慈善总会合作，开展买3个月送12个月的救助；国产的达沙替尼在一些地区也能进入医保目录，这些为慢粒患者提供了更多的选择。

3. 格列卫如果耐药，怎么办？

     格列卫也是有局限性，除了水肿、乏力、胃肠道反应、肝功能异常等副作用之外，限制其应用的就是耐药。大约20%-30%的慢性期患者长期使用格列卫会治疗失败，这其中极少部分患者是对药物不敏感，而多数患者长时间药物治疗压力筛选，产生了耐药的细胞。目前慢粒的随访依赖于BCR/ABL的融合基因定量，一般来说，发现BCR/ABL定量未达到理想标准（疗效判定较差的一类），或者在治疗过程中出现BCR/ABL定量明显升高（分子学复发），就要考虑检测ABL激酶区突变。

     简单的说，ABL某个位点发生了突变引起了这个融合蛋白构象改变，导致了格列卫的治疗效果消失了。但是，对于不同的突变类型，仍有一些不同治疗选择。1）存在Y253H、E255K/V、F359C/V突变的患者，推荐更换为达沙替尼治疗；2）存在F317L/L、V299L、T315A突变的患者，推荐更换为尼洛替尼治疗；在选择二代药物治疗同时，也需要考虑其相应不良反应综合判断。    需要指出的是，存在T315I突变的患者，推荐更换为普纳替尼治疗，该药由2012年美国食品药品管理局批准，早期的临床数据提示约70%的T315I突变患者可获得细胞遗传学缓解，遗憾的是该药目前国内尚没有批准上市。因此，对于该类突变患者，有合适供体亦可以选择造血干细胞移植治疗。

4. 格列卫治疗，能不能停药？

    中国慢粒患者平均发病年龄为40-50岁，与中国人口的预期79岁的平均寿命相比，意味着服药时间很长。临床工作中，慢粒患者普遍表达了担忧：长期服药的安全性怎么样？对生活质量的影响？带来的经济压力和精神压力？年轻患者生育需求？这些都促使研究者开始了格列卫停药研究的尝试，追求所谓的TFR（无治疗缓解率）。

    现在的数据表明，取得较好的分子生物学反应的患者能够停药成功，2017年ESMO指南对于1）年龄≥18岁；2）疾病处于慢性期；3）有可量化BCR-ABL1 转录本的证据；4）无任何TKI耐药史；5）TKI治疗≥3年；6）稳定分子生物学反应（MR4≥2年）的患者可以考虑停药，2018年NCCN指南推荐TFR目的人群标准类似，但TKI药物治疗更长，稳定分子生物学反应要求更高一些。另外，与格列卫相比，二代TKI治疗获得深层分子学反应后停药缓解率可能更高一些。总之，无治疗缓解已经成为慢粒患者更高的临床治疗目标。

5. 格列卫治疗，能不能生育？

    生育问题是很多年轻患者面临的重要问题。男性患者一般并不需要特别停药，但格列卫对于精子的质量和数目有影响，有生育意愿的患者可以在药物治疗前冷冻精子。

女性患者在格列卫治疗期间应该避免怀孕和哺乳。发现意外妊娠后，患者需要咨询医生，权衡药物对胎儿的潜在风险（特别是在妊娠的前三个月内）和停药对母亲疾病的不利。如果患者有意愿生育，可以停用格列卫，但严密监测母亲疾病状况，必要时时采取白细胞分离术（适用于妊娠全程）和/或干扰素α（妊娠3个月后）等治疗，直至分娩。生产后，避免哺乳，尽早重新开始服用格列卫。

   目前，对于有意愿生育的女性患者，可以选择二代的TKI药物，比如尼洛替尼，达到无治疗缓解以后考虑生育可能是更好的治疗选择。

格列卫治疗慢粒是划时代的革命，无数科学家为之付出了毕生的心血，为慢粒患者带来了生的希望。电影引发的全民大讨论并不奇怪，没有一个人天生地占据道德制高点，如果我们每一个人都有正向期待，能一起努力，将来一定会越来越好。毕竟我们只有一个共同的敌人，那就是疾病。

愿科学继续前行，造福人类健康！

作者简介：

徐杨，医学博士，副教授，苏大附一院血液科副主任医师，苏州大学造血干细胞移植研究所副所长，中华医学会内科学分会青年委员，江苏省内科学分会青年委员会副主任委员。

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